Đánh giá thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (Dabigatran, Rivaroxaban) tại bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

                                                                Phạm Thị Hương Lý và cộng sự

 New oral anticoagulants (NOACs) have recently created excitement as potential re­placements for vitamin K antagonism (VKAs) therapy in the treatment and prevention of thromboembolism. The fact shows that the treatment with vitamin K antagonists causes some clinicaly problems that included: narrow therapeutic window; delayed onset and offset of anticoagulant effect (this is a particular limitation for prevention of venous thromboembolism, in which the duration of therapy is relatively short); variable dose–response between individuals; interactions with drugs and food. There were a high proportion of patients used VKAs at high risk for hemorrhage, especially intracranial hemorrhage and massive gastrointestinal bleeding. The use of these requires dosage adjustments and frequent coagulation monitoring through periodic blood tests in clinics.

In recent years, NOACs have shown efficacy and safety in patients with atrial fibrillation (AF), for prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis (DVT). The advantages of NOACs are: simple use, it needs neither dosage adjustment nor frequent blood tests for coagulation. AIMs: 1. To analyze the NOACs utilization in practice of at SaintPaul hospital. 2. To evaluate the appropriateness and the safety in NOACs utilization. METHODS:  In this prospective observational study, 179 patients used NOACs at SaintPaul hospital, Ha Noi during the period of 9/2016 - 9/2017 were enrolled. RESULTS: 146 patients used rivaroxaban were included in the analysis (81,6%). For dabigatran, 33 patients were analyzed (18,4%). The dosage of rivaroxaban and  dabigatran mostly used were 10 - 15mg/ daily (81,5%) and 75 - 110mg/ daily (93,9%) respectively. These NOACs were used for appropriate indications in 91% of patients. Based on dosage regimen, 93/146 (63,7%) of rivaroxaban patients and 26/33 (78,8%) of dabigatran patients received correct dosing. For patients requirering dosage adjustment for renal function, there was 1 patient using the dosage higher than normal. The initial dose for patient in surgery was incorrect in 24,1% patients. At discharge, data recorded 1/179 patients appeared bleeding event. Drug interactions encountered at 2 level for rivaroxaban and dabigatran were 43,2% and 39,4% respectively, in which, the most often interactions were Rivaroxaban – Piroxicam and Rivaroxaban - Ketorolac (28,6%). There were no reported strokes or systemic embolism with dabigatran, but one reported deep vein thrombosis occurred during hospitalization with rivaroxaban therapy. Renal function of the patients remained unchanged. CONCLUSION: In the present study, the NOACs utilization revealed the appropriateness of dabigatran and rivaroxaban therapy with large safety outcomes.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đường uống mới (NOACs) được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam như liệu pháp thay thể cho kháng Vitamin K để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch [3],[5].

Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng như: khó dự đoán đáp ứng, chỉ số điều trị hẹp dễ gây tai biến chảy máu khi tăng liều, thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều. Đặc biệt, thuốc có tỉ lệ xuất huyết cao - nhất là xuất huyết não [7]. Việc sử dụng các thuốc này đòi hỏi phải giám sát, theo dõi và chỉnh liều thường xuyên [5], [9].

Các thuốc chống đông đường uống mới (NOACs) đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch như: rung nhĩ, thuyên tắc tĩnh mạch, nhồi máu cơ tim [1],[2]. Ưu điểm của các thuốc này là sử dụng tương đối đơn giản, không cần hiệu chỉnh liều và không yêu cầu theo dõi các chỉ số sinh học. Vì vậy các thuốc NOACs có thể khắc phục được những nhược điểm của các thuốc chống đông kháng vitamin K [1], [4].

Hiện nay, các NOACs như dabigatran, rivaroxaban, apixapan, edoxaban … ngày càng được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh như: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi [5].

Tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, thuốc chống đông đường uống thế  hệ mới được đưa vào sử dụng là dabigatran và rivaroxaban. Tuy nhiên, các nghiên cứu về việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực tế lâm sàng tại Việt Nam chưa nhiều và chưa có nghiên cứu nào tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, chính vì vậy nhằm cung cấp dữ liệu khoa học về thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, từ đó rút ra các ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc chống đông máu an toàn và hiệu quả hơn.chúng tôi tiến hành đề tài: "Đánh giá thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (Dabigatran, Rivaroxaban) tại bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn" nhằm ba mục tiêu:

1. Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường thuốc thế hệ mới (NOACs) tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn.

2. Đánh giá tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc chống đông đường thuốc thế hệ mới  (Dabigatran, Rivaroxaban) tại bệnh viện.

3. Đánh giá tính an toàn trong việc sử dụng thuốc chống đông đường thuốc thế hệ mới  (Dabigatran, Rivaroxaban) tại bệnh viện.

345. 1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
     1. Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông NOACs có bệnh án lưu tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn từ  tháng 9/2016 đến 9/2017. Tiêu chuẩn lựa chọn: Các bệnh nhân điều trị nội trú. Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh nhân đang có bệnh nặng hoặc đang phải điều trị nhiều thuốc ảnh hưởng tới kết quả đông máu. Bệnh nhân bỏ dở điều trị.

1. 2. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu.

1. 3. Nội dung nghiên cứu
      1. Phân tích thực trạng sử dụng NOACs

Phân loại bệnh nhân theo tuổi, giới tính, chẩn đoán, bệnh mắc kèm, chức năng thận. Dùng công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải Creatinin, phân loại mức độ tổn thương dựa vào hệ số thanh thải Creatinin:

• Các yếu tố nguy cơ đột quỵ, phân tầng nguy cơ đột quỵ [7].
• Nguy cơ chảy máu: đánh giá theo thang điểm HASBLED [8]
• Thuốc chống đông NOACs đang sử dụng, phân bố liều dùng
  1. 2. Đánh giá việc sử dụng NOACs
• Tính hợp lý trong sử dụng thuốc: Sự tuân thủ theo khuyến cáo về: Chỉ định, liều dùng, cách dùng
• Tính an toàn trong sử dụng thuốc: Theo dõi tác dụng không mong muốn và các tương tác có thể xảy ra khi phối hợp thuốc NOACs.
  4. Tiêu chuẩn đánh giá tính hợp lý trong việc sử dụng NOACs
     1. Chỉ định

Theo khuyến cáo của nhà sản xuất: Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân người trưởng thành trải qua phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim và có CHA₂DS₂-VASc ≥ 2. (Phụ lục 2)

1. 1. 2. Liều dùng và cách dùng thuốc

Theo khuyến cáo của nhà sản xuất về: Liều dùng và Cách dùng thuốc: thời điểm bắt đầu uống thuốc, thời điểm tạm ngưng thuốc trong phẫu thuật, thời điểm tiếp tục dùng thuốc lại sau khi đạt được cầm máu hoàn toàn. (Xem phụ lục 3)

1. 5. Tiêu chuẩn đánh giá tính an toàn trong sử dụng thuốc
      1. Theo dõi tác dụng không mong muốn

- Chảy máu: bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa hoặc niệu sinh dục.

- Trên các cơ quan: Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu. Huyết học: thiếu máu, giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu. Gan: tăng transaminase. Thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, ngất (rivaroxaban), lú lẫn (apixaban). Tim mạch (rivaroxaban): nhịp tim nhanh. Da (rivaroxaban): ngứa.

1. 1. 2. Theo dõi tương tác thuốc

Ghi nhận các khả năng tương tác với thuốc NOACs mức độ ở mức độ ≥ 3. [6]

1. 6. Xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm Excel 2010, SPSS 20.0 để xử lý thống kê.

345. 2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
     1. Phân tích thực trạng sử dụng NOACs
        1. Đặc điểm bệnh nhân

Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất 70%, tiếp theo là bệnh nhân thay khớp gối 16%, bệnh lý rung nhĩ 5%, các bệnh lý khác chiếm tỷ lệ 9%, bao gồm: gãy hở xương cẳng tay phải, gãy kín xương cẳng chân phải, gãy cổ xương cánh tay trái, đợt cấp COPD…

Số bệnh nhân nằm ở khoa xương chiếm tỉ lệ cao nhất (72,07 %), sau đó là nhóm bệnh nhân nằm ở khoa hồi sức nội (16,76%), tiếp đó là nhóm bệnh nhân nhiễm ở khoa Nội tim mạch (3,91%) và khoa Nội 1 ( 3,35%)

Hơn nửa số bệnh nhân dùng thuốc NOAC (53,1%) đang mắc nhiều hơn một bệnh lý. Khoảng 1/3 số bệnh nhân có bệnh tim mạch (30,7%), ngoài ra một số bệnh nhân còn mắc một số bệnh như đái tháo đường và bệnh phế quản, phổi (5,6%).

Hầu hết bệnh nhân (>80%) trước phẫu thuật đều có chỉ số chức năng gan ở mức bình thường (< 40UI/l).

Hầu hết bệnh nhân dùng thuốc NOACs có chức năng thận bình thường. Có 1 bệnh nhân có dấu hiệu suy thận độ III.

Hầu hết bệnh nhân dùng thuốc NOACs có thời gian đông máu bình thường (>85%). Tuy nhiên có một số ít trường hợp (14,2%) có thời gian đông máu kéo dài.

1. 1. 2. Các yếu tố nguy cơ

Số bệnh nhân có nguy cơ chảy máu ở mức ≤ 2 chiếm tỷ lệ 88,9%; có 20 bệnh nhân nguy cơ chảy máu ở mức 3 và 4 chiếm 11,1%

Một trong những tiêu chí lựa chọn chống đông đường uống thế hệ mới cho bệnh nhân rung nhĩ là có CHA₂DS₂-VASC ≥2. Theo ghi nhận của đề tài thì 100% bệnh nhân rung nhĩ đang được chống đông bằng Dabigatran và Rivaroxaban tại bệnh viện Xanh Pôn có CHA₂DS₂-VASC ≥2.

1. 1. 3. Việc sử dụng thuốc NOACs

Trong 179 bệnh nhân thì có 146 bệnh nhân được chỉ định dùng Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 81,6%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng dabigatran chiếm tỷ lệ 18,4%, Phân bố liều dùng NOACs

Mức liều dùng phổ biến của Rivaroxaban là 10 - 15mg/ ngày (81,5%); Mức liều dùng phổ biến của dabigatran là 75 - 110mg/ ngày (93,9%).

1. 2. Đánh giá việc sử dụng NOACs
      1. Sự phù hợp về chỉ định

Đánh giá chỉ định dùng thuốc NOACs

Chỉ định	Số bệnh nhân	Tỷ lệ (%)
Được nêu trong khuyến cáo	163	91,1
Không được nêu trong khuyến cáo	16	8,9
Tổng	179	100,0

Đối chiếu với khuyến cáo của nhà sản xuất 163 bệnh nhân có chỉ định được nêu trong khuyến cáo chiếm tỷ lệ 91,1% , 16 bệnh nhân có chỉ định không được nêu trong khuyến cáo của nhà sản xuất chiếm tỷ lệ 8,9%.

1. 1. 2. Chế độ liều dùng và cách dùng

Đối chiếu với khuyến cáo của nhà sản xuất 93 bệnh nhân dùng rivaroxaban có chế độ liều đúng khuyến cáo, 37 bệnh nhân dùng rivaroxaban có liều cao hơn liều khuyến cáo, 16 bệnh nhân dùng rivaroxaban có liều thấp hơn liều khuyến cáo; Dabigatran có 2 bệnh nhân có 26 bệnh nhân dùng Dabigatran có liều thấp hơn liều khuyến cáo.

96,7% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thường, 4 bệnh nhân suy thận mức độ 2 ( 2,6%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút mới phải chỉnh liều thuốc chống đông.

Bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng rivaroxaban liều 20 mg/ngày như vậy là cao hơn so với khuyến cáo (liều 15mg/ngày)

Khoảng một nửa số bệnh nhân (56,6 %) được dùng thuốc sớm trong vòng 24h sau mổ. Tuy nhiên có 24,1% bệnh nhân dùng thuốc muộn (2 ngày), thậm chí có 4,2 % bệnh nhân dùng thuốc sau mổ ≥ 6 ngày.

Đối với bệnh nhân phẫu thuật khớp háng/gối, theo “Hướng dẫn điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật chỉnh hình chi dưới” của Hội Chấn Thương Chỉnh Hình Tp HCM [4], rivaroxaban nên được sử dụng sau phẫu thuật 6 giờ; thời gian sử dụng thuốc phòng ngừa nên là 10-14 ngày cho khớp gối và 30-35 ngày cho khớp háng.

Về thời điểm dùng thuốc này chúng tôi cho rằng số trường hợp được dùng thuốc chống đông không đúng thời điểm như vậy là đáng quan tâm vì như vậy thì tỉ lệ bệnh nhân không được phòng ngừa nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là rất đáng kể.

Theo khuyến cáo của nhà sản xuất là Dabigatran với biệt dược là Pradaxa và Rivaroxaban với biệt dược là Xalreto được sản xuất với dạng bào chế là viên uống nguyên viên nhưng trong nghiên cứu ghi nhận 29/179 trường hợp bệnh nhân dùng liều ½ viên.

1. 3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACs
      1. Theo dõi biến cố chảy máu

Hồi cứu về biến cố chảy máu xuất hiện trên bệnh nhân khi dùng thuốc chống đông đề tài chỉ ghi nhận được 1/179 trường hợp bệnh nhân chảy máu tại chỗ mổ.

NOACs là những thuốc chống đông mới được sử dụng trong những năm gần đây, biến cố chảy máu trên bệnh nhân đã được ghi nhận trong một số báo cáo. Trong nghiên cứu của Isaacs AN [10], trong số 390 bệnh nhân dùng NOACs có  5% bệnh nhân dùng dabigatran và 3% bệnh nhân dùng rivaroxaban có biến có chảy máu.

1. 1. 2. Kết quả xét nghiệm chức năng gan trước khi ra viện

Trong số rất ít bệnh nhân (6,1%) được xét nghiệm chức năng gan trước khi ra viện thì thấy có hơn 1/3 số bệnh nhân này có chỉ số men gan cao hơn bình thường (> 40UI/l).

1. 1. 3. Theo dõi tương tác thuốc

Tần suất tương tác thuốc

Trong số 179 bệnh nhân sử dụng NOACs có tới 75 bệnh nhân (41,8%) xuất hiện tương tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc. Có những trường hợp phối hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tương tác trên bệnh nhân. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tương tác với Rivaroxaban chiểm 43,2%; với Dabigatran chiểm tỷ lệ 39,4%

Mức độ tương tác thuốc

Chiếm tỉ lệ cao nhất (42,9%) trong tổng số là tương tác giữa Rivaroxaban – piroxicam và Rivaroxaban - Ketorolac (28,6%).

345. 3.  KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Kết quả nghiên cứu của đề tài cho thấy sự phù hợp trong sử dụng thuốc NOACs tại bệnh viện SaintPaul đạt trên hầu hết bệnh nhân. Qua thực tế một trường hợp bệnh nhân có biến cố chảy máu và một bệnh nhân không được hiệu chỉnh liều theo chức năng thận cùng với việc bệnh nhân chưa có báo cáo việc dùng thuốc sau khi ra viện, chúng tôi thấy rằng việc giám sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân cần được chú ý hơn nữa để ngăn ngừa các biến cố xảy ra sau khi xuất viện.

Nên triển khai đề tài tiến cứu để can thiệp kịp thời khi cần thiết, như trong trường hợp phải chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán và điều trị bệnh van tim”, Nhà xuất bản Y học, tr.502-504.
2. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán và điều trị rung nhĩ”, Nhà xuất bản Y học, tr. 167-168.
3. Hồ Quỳnh Minh Trí (2010), “Điều trị chống đông”, Viện Tim mạch thành phố Hồ Chí Minh.
4. Hội chấn thương chỉnh hình TP Hồ Chí Minh (2013), Hướng dẫn điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật chỉnh hình chi dưới. Số 101-104 Đường 54, P. Tân Tạo, Q. Bình Tân,Tp Hồ Chí Minh.
5. Ageno W. et al. (2012), “Oral anticoagulant Therapy: Antithrombotic therapy and Prevention of Thrombosis, 9^th ed: American College of Chest Physicians Evidence – based Clinical Practise Guidelines”, Chest, 141(2), 44S-88S.
6. Baxter K. (2010), Stockley’s drug interaction 9^th edition, Pharmaceutical Press, 408-419.
7. Lip G.Y.H., Andreotti F., Fauchier L. at el. (2011), “Bleeding risk assement and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of

Cardiology [ESC] Working Group on Thrombosis”, Thromb Haemost, 106, 997-1011.

8. Schulman S.,et al. Subcommittee on Control of Anticogulation of the Scientific and Standardization Commettee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (2010), “Definititon of major bleeding in clinical investigation of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients”, J Thromb Haemost, 3, 692-694.
9. Valentine K.A., Hull R.D. (2014), “Therapautic use of warfarin and other vitamin K antagonist”, Uptodate.
10. Isaacs AN, Doolin M, at el. (2016), “Medication utilization evaluation of dabigatran and rivaroxaban within a large, multi-center health system”, Am J Health Syst Pharm, 73(5 Suppl 1):S35-41.